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   非人類(lèi)模型系統(tǒng)允許我們加強(qiáng)對(duì)許多疾病機(jī)制的理解。這些模型為確定供人類(lèi)使用的藥物和治療發(fā)展目標(biāo)提供了寶貴的工具。在自閉癥研究中，嚙齒類(lèi)動(dòng)物(如小鼠和大鼠)和干細(xì)胞模型的使用得到了廣泛的傳播，但這些發(fā)現(xiàn)被允許使用嗎?它們是如何導(dǎo)致治療的?

 為什么使用動(dòng)物模型?

 在自閉癥研究中，動(dòng)物模型提供了一個(gè)有價(jià)值的工具，以填補(bǔ)關(guān)于改變的大腦機(jī)制的知識(shí)空白，這些機(jī)制導(dǎo)致自閉癥譜系障礙(ASD)的行為缺陷特征的表現(xiàn)。

ASD動(dòng)物模型的產(chǎn)生依賴(lài)于遺傳和環(huán)境研究的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)告訴我們ASD表型的致病因素。侮辱(例如，基因突變)在選擇的物種中被模仿，以模擬我們?cè)贏SD患者身上觀察到的缺陷，并允許在分子、細(xì)胞和大腦層面對(duì)改變的機(jī)制進(jìn)行有系統(tǒng)的研究。

  例如,研究動(dòng)物模型可以解決問(wèn)題特定的基因突變的生物效應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞之間相互作用的強(qiáng)度(稱(chēng)為突觸可塑性),的完整性大腦區(qū)域之間的溝通,共同調(diào)節(jié)特定行為(被稱(chēng)為大腦回路)和在認(rèn)知,電動(dòng)機(jī)和社會(huì)行為。這些問(wèn)題的答案為今后的藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)研究提供了平臺(tái)

動(dòng)物模型也被用于測(cè)試可翻譯的生物標(biāo)志物，這些指標(biāo)可以在人類(lèi)和動(dòng)物受試者中進(jìn)行比較評(píng)估。一旦確定，這些生物標(biāo)記物可以作為工具來(lái)檢查潛在的治療方法在動(dòng)物模型中的有效性，預(yù)測(cè)它們?cè)谌梭w中的效果，并為臨床試驗(yàn)提供信息。

西弗自閉癥中心的研究

  在西弗自閉癥研究中心(Seaver Autism Center for Research)，我們正在研究幾種ASD風(fēng)險(xiǎn)基因突變的小鼠和大鼠模型，包括導(dǎo)致Phelan McDermid綜合征(PMS)的SHANK3基因突變，以及導(dǎo)致脆性X綜合征的FMR1基因突變。通過(guò)上述方法，我們發(fā)現(xiàn)，在Shank3基因突變的小鼠模型中，IGF-1治療可以改善突觸可塑性和運(yùn)動(dòng)缺陷。

  這些發(fā)現(xiàn)為經(jīng)前綜合征患者的IGF-1臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，確立了IGF-1治療經(jīng)前綜合征的可行性，為進(jìn)一步研究ASD相關(guān)突觸功能障礙的靶向治療提供了概念依據(jù)。

  另一個(gè)例子來(lái)自我們最近對(duì)ASD大鼠模型的研究，即尚k3缺陷大鼠，尚k3基因也存在突變。這些大鼠表現(xiàn)出社會(huì)行為和注意力缺陷，概括了經(jīng)前綜合癥的神經(jīng)精神特征。該模型缺陷的性質(zhì)促使我們測(cè)試親社會(huì)激素催產(chǎn)素對(duì)突觸可塑性和行為缺陷的影響。

  我們發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素顯著改善了社會(huì)記憶、注意力和突觸可塑性缺陷，這表明催產(chǎn)素可能對(duì)PMS患者的社會(huì)和非社會(huì)缺陷都有治療潛力，支持我們正在進(jìn)行的催產(chǎn)素對(duì)這些患者的臨床試驗(yàn)。在該中心，我們還使用該模型開(kāi)發(fā)基于腦電圖(EEG)的生物標(biāo)志物，我們可以在未來(lái)的研究中使用這些標(biāo)志物來(lái)測(cè)試新療法的有效性。

干細(xì)胞

  干細(xì)胞的研究在自閉癥研究中也得到了廣泛的關(guān)注。干細(xì)胞可以生成從血液或皮膚樣本和分化的神經(jīng)細(xì)胞,在實(shí)驗(yàn)室檢查。莖細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞克服的問(wèn)題缺乏生活神經(jīng)元,使識(shí)別altereted分子和細(xì)胞機(jī)制,并允許進(jìn)行測(cè)試的藥物effciancy在個(gè)體水平。

 干細(xì)胞還可以高效地對(duì)小分子進(jìn)行高通量篩選，從而加快發(fā)現(xiàn)具有潛在治療效果的新分子。在西弗中心，我們繼續(xù)開(kāi)發(fā)干細(xì)胞在自閉癥研究中的應(yīng)用，并登記每一個(gè)到我們?cè)\所就診的受影響的人，他/她的父母，以及在這項(xiàng)研究中可能的未受影響的兄弟姐妹。